Применение репликативного дизайна при проведении исследований биоэквивалентности успешно вошло в практику, что не удивительно. Репликативный дизайн не только позволяет уменьшить объем выборки, но и дает возможность расширения интервала эквивалентности в случаях высокой вариации референтного препарата. На этом преимущества не заканчиваются. Репликативный дизайн также позволяет свести к минимуму необходимость когортного анализа при проведении стандартного 2Х2 перекрестного двухпериодного исследования (в случае если набор из-за большого числа субъектов проходит несколькими группами).
В случае включения субъектов исследование в разные периоды времени может возникнуть необходимость проведения когортного анализа. См: Когортный анализ (анализ групп) исследований биоэквивалентности.
Несмотря на то, что когортный анализ по рекомендации FDA проводится в случае несоблюдения хотя бы одного из следующих условий:
- исследование проводится в одном центре,
- субъекты набираются из единого пула добровольцев,
- все субъекты демографически схожи и
- все субъекты случайно распределены в группы (лечения) в начале исследования,
национальное регуляторное ведомство Российской Федерации на данный момент (Сентябрь 2018) не разъясняет правила проведения такого анализа, но периодически запрашивает его выполнение.
Необходимость проведения когортного анализа нельзя назвать благоприятным событием. Внесение дополнительных факторов уменьшает мощность и несет дополнительные риски. Таким образом, при необходимости включения большого количества субъектов оптимально проведение исследования с помощью репликативного дизайна.
[/spoiler]
Основное процедурное отличие – субъект(доброволец) принимает один препарат более одного раза. Или другое определение: репликативный дизайн характеризуется такой схемой приема препарата, при которой субъект исследования получает хотя бы один из исследуемых препаратов по меньшей мере 2 раза. Таким образом, репликативный дизайн, как правило, включает не менее 3-х периодов. В случае если все исследуемые препараты принимаются 2 и более раз, то такой дизайн называется полностью репликативным. Если один из препаратов дозируется 2 и более раз, то частично репликативным.
Да, существует двухпериодный репликативный дизайн – Balaam’s design.
Конфигурация: TT|RR|TR|TR
Такой подход действительно позволяет получить данные о внутрииндивидуальной вариации всех препаратов в двухпериодной схеме, но его мощность существенно меньше чем у альтернативных дизайнов.
FDA сообщает:
For the majority of drug products, two-period replicated crossover designs such as the Balaam design should be avoided for individual BE because subjects in the TT or RR sequence do not provide any information on subject-by-formulation interaction.
However, the Balaam design may be useful for particular drug products (e.g., a long half-life drug for which a two-period study would be feasible but a three- or more period study would not).
Простейшая схема полностью репликативного дизайна:
| Последовательность | Период 1 | Период 2 | Период 3 |
| TRT | T | R | T |
| RTR | R | T | R |
На схеме видно, что препарат T принимается 2 раза у субъектов с последовательностью TRT, а препарат R принимается 2 раза субъектами другой последовательности (RTR). И несмотря на то, что не все добровольцы принимают оба препарата 2 раза – такой дизайн позволяет провести оценку внутрииндивидуальной вариации как тестируемого препарата, так и препарата сравнения.
Рассмотрим схему частично репликативного дизайна:
| Последовательность | Период 1 | Период 2 | Период 3 |
| TRR | T | R | R |
| RTR | R | T | R |
| RRT | R | R | T |
Видно, что только препарат R принимается 2 раза. Это означает, что точность оценки внутрииндивидуальной вариации препарата R становится выше, однако внутрииндивидуальная вариация препарата T не определяется вообще. На практике применение частично репликативного дизайна может приводить к невозможности схождения рекомендованной статистической модели. Данное обстоятельство сводит возможные преимущества этого дизайна к минимуму. Основное различие между частично-репликативным и полным репликативным дизайном состоит в том, что для полного репликативного дизайна повторение используется для каждого исследуемого препарата, в то время как в частично-репликативном повторение выполняется для одного из исследуемых препаратов.
Наиболее распространена схема четырехпериодного полностью репликативного дизайна:
| Последовательность | Период 1 | Период 2 | Период 3 | Период 4 |
| TRTR | T | R | T | R |
| RTRT | R | T | R | T |
Данная схема предполагает применение каждого препарата 2 раза всеми субъектами исследования. Возможно проведения исследования и по другим схемам:
- TRRT|RTTR
- TTRR|RRTT|TRRT|RTTR
- TRTR|RTRT|RRTT|TTRR
- и другие…
Но необходимо отметить, что FDA рекомендует использование только схем с двумя последовательностями: TRTR|RTRT и TRT|RTR.
If the replicated crossover design has more than two sequences, these advantages are no longer present. Main effects models will generally produce different estimates of μT – μR than saturated models (unless the number of subjects in each sequence is equal), and there is no well-accepted basis for choosing between these different estimates. Also, MM estimators of variance terms will be fully efficient only for saturated models, while for main effects models fully efficient estimators would have to include some between-sequence components, complicating the analysis. Thus, use of designs with only two sequences minimizes or avoids certain ambiguities due to the method of estimating variances or due to specific choices of fixed effects to be included in the statistical model.
Статистическая модель также имеет отличие. Для статистической оценки FDA рекомендует использовать линейную смешанную модель (linear mixed-effects model), которая доступна в SAS, Phoenix WinNonlin, SPSS.
Референсный код SAS:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 | PROC MIXED; CLASSES SEQ SUBJ PER TRT; MODEL Y = SEQ PER TRT/ DDFM=SATTERTH; RANDOM TRT/TYPE=FA0(2) SUB=SUBJ G; REPEATED/GRP=TRT SUB=SUBJ; ESTIMATE 'T vs. R' TRT 1 -1/CL ALPHA=0.1; |
Смешанная модель доступна также и в среде вычислений R Project, но на данный момент полное соответствие референсному коду невозможно.
Одно из преимуществ репликативного дизайна – возможность использования расширенной границы доверительных интервалов. В этом случае необходимо заранее предусмотреть механизм расширения в протоколе исследования. Расширение может выполняться на основе данных вариации только референтного исследуемого препарата.
Лекарственные препараты с высокой вариабельностью, для которых большее различие в Cmax считается клинически незначимым (подтвержденное строгим клиническим обоснованием), ее оценка может осуществляться на основании расширенных интервалов. В этом случае критерий приемлемости для Cmax может быть расширен до 69,84-143,19 %. В целях расширения критерия приемлемости дизайн исследования биоэквивалентности должен быть повторным и в нем необходимо подтвердить, что вариабельность C. Заявитель должен доказать, что вычисленная внутрииндивидуальная вариабельность достоверна, а не обусловлена выбросами. Возможность расширения допустимого интервала необходимо заранее оговорить в протоколе исследования.
Дополнительно необходимо отметить, что на данный момент не разработаны схемы проведения адаптивного репликативного дизайна.
См. также: