Биостатистика, фармакокинетика и клинические исследования.
Julia – развивающийся язык, но содержит достаточное количество инструментов что бы выполнять базовые статистические вычисления.
Основные пакеты, которые представляют для нас интерес: DataFrames, GLM и CSV (разумеется MixedModel тоже интересен, но не для 2×2 биоэквивалентности). Простой концепт ниже позволяет получить оценку 90% доверительного интервала для исследования биоэквивалентности.
Читать далее →
Julia — высокоуровневый высокопроизводительный свободный язык программирования с динамической типизацией, созданный коллективом авторов: Стефан Карпински,
Джефф Безансон, Вирал Шах. 21 января 2019 был выпущен релиз 1.1.0, а предыдущая версия 1.0.3 – релиз с длительным периодом поддержки. В чем основное отличие от других средств разработки? Разумеется Julia содержит в комплекте поставки набор библиотек для выполнения операций вычислений с плавающей точкой, линейной алгебры, генерации псевдо-случайных чисел (в том числе с помощью алгоритма PCG32). Но в отличие от интерпретируемого R Julia использует JIT-компиляцию, что существенно увеличивает быстродействие, что может быть полезно как для больших вычислений, так и для выполнения симуляций. Также существует возможность реализации многопоточности и использование вычислений с помощью CUDA. Также приятно, что библиотеки Си и Фортаран могут подключаться напрямую.
Удобство разработки обеспечивается средой Juno (расширение Atom), которая позволяет быстро и удобно получать и организовывать доступ к написанным программам, выводить графики, анализировать состояние сессии, что полезно для отладки. Читать далее →
Код для определения доверительных интервалов исследования биоэквивалентности для T-R контраста. С учетом структуры данных использована модель (ALL FIXED):
Y = Subject(Sequence*Stage) + Period(Stage) + Formulation + Sequence + Sequence(Stage) + Stage
Фактор: Formulation(Stage) – не включен.
Альфа = 0.05 (должна быть переопределена в зависимости от использованного алгоритма).
SPSS GLM:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 | GLM LnVar BY Period Sequence Formulation Subject Stage /CONTRAST(Formulation)=Simple(1) /METHOD=SSTYPE(3) /INTERCEPT=INCLUDE /CRITERIA=ALPHA(.1) /PRINT ETASQ PARAMETER /EMMEANS=TABLES(Formulation) COMPARE ADJ(LSD) /DESIGN= Subject(Sequence*Stage) Period(Stage) Formulation Sequence Sequence(Stage) Stage. |
Для расчета 90% доверительного интервала для разницы T/R в исследовании биоэквивалентности рекомендуется применение GLM (общая линейная модель):
The Estimate statement in SAS PROC GLM, or equivalent statement in other software, should be used to obtain estimates for the adjusted differences between treatment means and the standard error associated with these differences.
Необходимо учесть, что эта рекомендация справедлива только для нерепликативного дизайна. Читать далее →
Ранее уже писал, что есть некоторое несоответствие SPSS и SAS по расчетам степеней свободы. Не могу точно сказать – какие причины приводят к различиям, но они есть. Для иллюстрации можно рассмотреть доступный датасет, который входит в состав Phoenix WinNonlin RAEBE Template – Example Data EMA 618604 2008 Rev 7.xls
Выполним код SAS для этого датасета:
Ниже представлен код для IBM SPSS для расчета 90% доверительных интервалов исследования биоэквивалентности. Код соответствует референсному коду SAS при условии положительной матрицы Гессе. Т.к. FDA допускает использование COVTYPE – CSH (Heterogeneous Compound Symmetry), а FA0() в SPSS отсутствует, то используется именно этот тип. Надо отметить, что в SPSS при использовании GENLINMIXED структура CSH – недоступна, поэтому остается только MIXED. В SAS использование FA0() и CSH дает идентичные результаты. При отрицательном гессиане меняется расчет степеней свободы и результаты уже не совпадают, но разница и ошибка остаются прежними. Об этом в другой записи. По умолчанию расчет степеней свободы в MIXED выполняется по Satterthwaite.
1 2 3 4 5 6 7 8 | MIXED logAUC BY Period Formulation Sequence Subject /CRITERIA=CIN(90) MXITER(100) MXSTEP(10) SCORING(1) SINGULAR(0.000000000001) HCONVERGE(0, ABSOLUTE) LCONVERGE(0, ABSOLUTE) PCONVERGE(0.000001, ABSOLUTE) /FIXED=Period Formulation Sequence | SSTYPE(3) /METHOD=REML /RANDOM=Formulation | SUBJECT(Subject) COVTYPE(CSH) /REPEATED=Formulation | SUBJECT(Subject*Period) COVTYPE(DIAG) /EMMEANS=TABLES(Formulation) COMPARE REFCAT(LAST) ADJ(LSD). |
Не так много информации доступно для добровольцев клинических исследований. Здесь я опишу основные моменты, которые следует учесть перед принятием решения об участии в клиническом исследовании биоэквивалентности (это применимо и к участию в исследованиях первой фазы). Не буду подробно описывать то, что предстоит сделать добровольцу в ходе участия в исследовании – эта информация доступна в информационном листке пациента. Конкретные условия могут отличаться от исследования к исследованию, а задача этой статьи – составить представление о том, какие вопросы необходимо задать себе и исследователю, перед тем как дать согласие на участие. Существует множество аспектов исследования, часть из них связаны с протоколом исследования, другая часть не связана с протоколом, но связана с конкретными исследовательскими центрами, спонсором, контрактной исследовательской организацией. Существует также этические аспекты проведения исследования, при этом необходимо понимать, что этика распространяется не только на спонсора и/или исследователя, по большому счету правила этики распространяются и на участников, хоть и не так явно. Разумеется, определяющей информацией в исследовании является протокол и его изложение в информационном листке пациента (далее ИЛП), но разбор начнем именно с исследователя, спонсора и клинической исследовательской организации (далее CRO), так как именно со знакомства с исследователем, как правило, для добровольца начинается участие в исследовании.
Сравнение пропорций является одним из основных методов описания данных и проверки статистических гипотез. И наиболее ценным является интервальная оценка методом построения доверительных интервалов. Гипотезы эффективности, не меньшей эффективности, эквивалентности могут быть проверены с помощью построения доверительных интервалов. Но если мы посмотрим на набор инструментов IBM SPSS, то нам может сперва стать немного дурно, так как SPSS предлагает нам очень скромные возможности. Вместо реализации всего того, что необходимо для оценки разности рисков IBM нам дает либо сложные генерализованные модели, либо интеграцию со средой вычислений R Project (т.е. удочку, т.е. IBM как бы говорит – мы не будет делать статистический пакет со всеми плюшками, мы даем интеграцию нашей оболочки с R и Python). В связи с этим было разработано расширение IBM SPSS для R Project для получения всех требуемых доверительных интервалов для таблицы 2Х2.
Речь пойдет о двух библиотеках для создания рандомизационных последовательностей. В чем суть проблемы? – Может показаться, что для составления рандомизационных последовательностей подойдет любой способ случайного распределение в группы. Однако, прежде всего необходимо ответить на вопрос: каковы критерии “правильной” рандомизационной последовательности? Попробуем их сформулировать:
Расширение для IBM SPSS реализует интерфейс для библиотеки PowerTOST среды вычислений R Project. Расширение синтаксиса с помощью команды POWERTOST.
Версия: 1.0.0