Протокол и отчет клинического исследования биоэквивалентности: шаблон

Протокол исследования является опорным документом клинического исследования. И поэтому качество разработки существенным образом влияет на проведение исследования. Многих проблем исследования можно не допустить, разработав протокол исследования с учетом возможных рисков. Качество разработки в свою очередь зависит от многих факторов, так итоговый продукт должен соответствовать применимым регуляторным требованиям и нормам этики, а также требованиям к полноте: протокол должен содержать всю необходимую информацию для проведения исследования; правильности: информация должна быть верной; согласованности: разделы протокола должны соответствовать друг другу. Разработчик должен выполнять разработку в соответствии с процессом, обеспечивающим качество финального продукта в соответствии с этими основными требованиями. Так как протокол клинического исследования – документ большого размера, в создании которого, как правило, принимают участие несколько специалистов, то важно стандартизировать этот процесс в тех областях, где это возможно. Это не только минимизирует технические ошибки документа, но и позволяет выполнить более результативные проверки качества.

Важным методом стандартизации можно считать создание шаблонов. В задачи шаблона не входит детальное описание дизайна с учетом всех возможных вариантов, но некоторые типы исследований поддаются стандартизации в значительном объеме. Протокол перекрестного исследования биоэквивалентности относится к такому типу документов.

Отчет о клиническом исследовании в каком-то отношении является продолжением протокола клинического исследования и может наследовать как достоинства так и недостатки протокола исследования. Разработанные шаблоны и цитаты для отчета клинического исследования при последовательном применении обеспечивают непротиворечивое содержание протокола и отчета, а также надлежащее наследование типовых разделов

Далее представлены шаблоны документов; документы представлены в ознакомительных целях. Автор не несет ответственности за результаты использования этих материалов.

Протокол:

V0.11

Отчет:

Читать далее →

Long WS Wide: или про то, как выполнить анализ разницы изменений между группами

Часто возникает простая статистическая задача – есть две группы и надо выполнить анализ: проверить есть ли различия между изменением которые произошли от скрининга до какой-либо другой временной точки. Что для этого делается? Правильно! Если у нас “широкий” датасет, то просто вычисляем новую переменную типа P1 – P2 и считаем обычным GLM (или даже T-тестом, не приведи Господь) каково межгрупповое различие (где G – группа). Далее делаем выводы.

1
2
3
4
5
6
7
8
COMPUTE DELTA=P2 - P1.
EXECUTE.
UNIANOVA DELTA BY G
/METHOD=SSTYPE(3)
/INTERCEPT=INCLUDE
/EMMEANS=TABLES(G) COMPARE ADJ(LSD)
/CRITERIA=ALPHA(0.05)
/DESIGN=G.

Но, это работает в том случае, если вы по несчастью получили “wide” ненормализованный датасет.

Если вы вдруг счастливый обладатель “long” (нормализованного – в нормальной форме) датасета, то для проделывания такого фокуса вам надо денормализовать датасет и выполнить все о чем говорили. Выглядит неприлично и практически преступно по отношению к long датасету. Тут надо вспомнить что если у нас 2 группы и 2 временные точки, то фактически получается 4 разных подгруппы. Нам всего лишь надо вычислить средние для этих подгрупп и правильно их друг из друга вычесть. Для получения результата как выше надо вычислить LC = G1P2 – G1P1 – (G2P2 – G2P1) =  G1P2 – G1P1 – G2P2 + G2P1  (всего-то).

Ну отлично, так и поступим – для этого в у команды GLM есть подкоманда /LMATRIX a для MIXED в SPSS есть подкоманда /TEST. Главное что нельзя забыть – включить фактор “субъект” S (этот фактор “поглащает” межиндивидуальную вариацию и делает возможным этот фокус – если не сделать, то получите завышенную оценку дисперсии).

1
2
3
4
5
6
7
8
GLM V BY G P S
/METHOD=SSTYPE(3)
/INTERCEPT=INCLUDE
/PRINT PARAMETER
/CRITERIA=ALPHA(.05)
/DESIGN=G*P S
/LMATRIX "l matrix"
G*P 1 -1 -1 1.

Можно отметить, что оценки идентичны. Еще можно использовать MIXED (в общем это даже более предпочтительный подход, но идентичность результатов не гарантирована):

1
2
3
4
5
6
7
8
9
MIXED V BY G P S
/CRITERIA=DFMETHOD(SATTERTHWAITE) CIN(95) MXITER(100) MXSTEP(10) SCORING(1)
SINGULAR(0.000000000001) HCONVERGE(0.00000001, RELATIVE) LCONVERGE(0, ABSOLUTE) PCONVERGE(0,
ABSOLUTE)
/FIXED=G*P | SSTYPE(3)
/METHOD=REML
/RANDOM=INTERCEPT | SUBJECT(S) COVTYPE(ID)
/REPEATED=P | SUBJECT(S) COVTYPE(ID)
/TEST G*P 1 -1 -1 1.

Все тоже самое можно повторить и в другом ПО. Надо понимать, что использование таких возможностей может сократить количество действий связанных с DM и сделать сравнение более прозрачным и управляемым. И все это возможно в случае, если вы приводите данные к “long” формату, который позволяет выполнять большее количество операций без реструктуризации данных. И даже, казалось бы,  наиболее приспособленные к “wide” датасету операции без проблем выполняются и в случае “long” формата, просто с использованием расширенного синтаксиса.

 

Датасеты SPSS из примера (4424 Загрузки)

Частые вопросы: Регистрация и экспертиза по правилам ЕАЭС

Далее приводится текст документа с сайта www.regmed.ru (ссылка: скачать).

 

  1. Будет ли признано досье, приведенное в соответствие с требованиями ЕАЭС в референтном государстве России на основе российского досье, другими государствами признания (например, Казахстан), если при регистрации по национальной процедуре в государстве признания ранее была утверждена документация по национальным требованиям?

Читать далее →

Главные ошибки при формировании базы данных в MS Excel

Надо отметить, что главная ошибка – использование MS Excel. Я настоятельно не рекомендую использовать Microsoft Excel в качестве программы ввода данных и соответствующие файловые форматы для хранения. MS Excel часто искажает данные, возникают ошибки, неточности, неконтролируемые изменения. Валидация практически невозможна. Именно поэтому ведущие регуляции не принимают данные в этом формате.

Вот тут подробно о том как Excel ломает файлы: Редактируем CSV-файлы, чтобы не сломать данные.

Но если уж так сложилось, что не удалось использовать банальный CSV и все же по какой-то причине используется Excel необходимо соблюдать следующие минимальные требования что бы хоть как-то обеспечить целостность данных.

Читать далее →

Тест ClinicalTrialUtilities и ReplicateBE на Raspberry Pi 4


Ничего необчного. Дистрибутивы Linux для Raspberry Pi поддерживают установку Julia из репозитория без проблем. Достаточно выполнить:

1
sudo apt install julia

Дальше в среде julia установка пакетов прошла в штатном режиме:

1
2
3
using Pkg
Pkg.add("ClincalTrialUtilities")
Pkg.add("ReplicateBE")

Тест также прошел без особенностей:

1
2
Pkg.test("ClincalTrialUtilities")
Pkg.test("ReplicateBE")

Все работает как и ожидалось: вы можете спокойно расчитывать выборку и считать биоэквивалетность на джулии даже на ARM машинках. Полный вывод под катом.

Читать далее →

ClinicalTrialUtilities: обзор

ClinicalTrialUtilities – пакет для программной среды вычислений Julia. Цель разработки пакета – создание и объединение в одном пакете инструментов для планирования клинического исследования, а также для выполнения анализа результатов клинических исследований. В цели разработки пакета не входит создание полного статистического пакета для выполнения всех возможных статистических процедур, тем не менее в пакет включены функции, который на момент разработки либо не представлены в популярных пакетах (StatsBase, Statistics, HypothesisTests, GLM, MixedModelsи др.), либо направлены на повышение удобства использования статистического инструментария.

Ссылка: ClinicalTrialUtilities

Валидация пакета (проверка соответствия результатов вычислений референтным значениям) выполняется при каждом релизе. Пользовательская валидация может быть выполнена в любое время на ПК пользователя. Процедуры валидации включают выполнение более 200 тестов. Для каждой функции представленной в пакете выполняется проверка соответствия  полученных значений результатам вычислений выполненных с помощью пакетов для среды вычислений R, валидированного ПО или результатам, представленным в литературе (источники для используемых методов). См. Валидация.

Установка пакета:

1
using Pkg; Pkg.add("ClinicalTrialUtilities");

Проведение тестов (валидации):

1
Pkg.test("ClinicalTrialUtilities");

Использование:

1
using ClinicalTrialUtilities;

Читать далее →

Подборка полезной литературы – часть 2

An Introduction to Categorical Data Analysis

Categorical Data Analysis

Clinical Trials, Second Edition: Study Design, Endpoints and Biomarkers, Drug Safety, and FDA and ICH Guidelines

Randomization in clinical trials : theory and practice

Introduction to Statistical Methods for Clinical Trials

Introduction to Randomized Controlled Clinical Trials, Second Edition (Texts in Statistical Science Series)

Statistical Advances in the Biomedical Sciences: Clinical Trials, Epidemiology, Survival Analysis, and Bioinformatics (Wiley Series in Probability and Statistics)

Clinical Trials: A Practical Guide to Design, Analysis, and Reporting

Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: An Integrated Textbook and Computer Simulations

Basic Pharmacokinetics

Basic Pharmacokinetic Concepts and Some Clinical Applications

Using R and RStudio for Data Management, Statistical Analysis and Graphics

A Data Scientist’s Guide to Acquiring, Cleaning, and Managing Data in R

DAMA-DMBOK (2nd Edition): Data Management Body of Knowledge

 

Оценка данных вариации литературных источников для определения объема выборки клинических исследований биоэквивалентности

Определение объема выборки – важный шаг планирования клинического исследования биоэквивалентности. Так как вариация исследуемого параметра является определяющим показателем для прогнозирования необходимого объема выборки, необходимо предусмотреть при планировании использование такой оценки, которая учитывает весь  возможный (или как можно больший) объем данных о вариации.

Читать далее →

Небольшая подборка полезной литературы

Data And Safety Monitoring Committees In Clinical Trials

Epidemiology and Biostatistics An Introduction to Clinical Research

Statistical Methods for Survival Trial Design: With Applications to Cancer Clinical Trials Using R

Clinical trial data analysis with R and SAS

Clinical Trials Design in Operative and Non Operative Invasive Procedures

Analyzing Longitudinal Clinical Trial Data: A Practical Guide

Bioequivalence and Statistics in Clinical Pharmacology, Second Edition

Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies

Biomaterials in Clinical Practice : Advances in Clinical Research and Medical Devices

Fundamental Statistical Inference A Computational Approach

Statistics and Simulation

Medical biostatistics

Biostatistics

Biosimilars of Monoclonal Antibodies: A Practical Guide to Manufacturing, Preclinical, and Clinical Development

Biosimilar Clinical Development: Scientific Considerations and New Methodologies